慢性移植物抗宿主病（cGVHD）概述

• 异基因造血干细胞移植（allo - HSCT）现状：我国allo - HSCT不断推广，接受移植患者数平均年增长率达10％，2022年193家医疗单位共完成12632例
• cGVHD发生率：为allo - HSCT主要并发症之一，发生率30％ - 70％
• 病理生理学阶段：组织损伤导致的早期炎症；慢性炎症引起的胸腺损伤及免疫系统失调；组织纤维化，各阶段可顺序发展或共同致病
• 特征：常见特征是纤维化，可累及多系统单个或多个器官
• 长期治疗目标：建立免疫耐受，停用免疫抑制治疗且症状不复发或不加重，生物学层面包括降低B、T细胞活化等
• 治疗现状：一线治疗为糖皮质激素联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI），效果有限，70％患者需后线治疗，后线治疗以免疫抑制剂为主，尚无标准优选方案，存在诸多未满足临床需求

甲磺酸贝舒地尔的作用机制及药代动力学特征

作用机制

• 靶向ROCK2：同时靶向cGVHD炎症和纤维化过程，在炎症阶段促进免疫耐受形成，治疗时保留移植物抗白血病（GVL）效应
• 抗纤维化：通过阻止纤维化形成和直接作用于成纤维细胞发挥抗纤维化作用

药代动力学特征

• 血药参数：平均稳态曲线下面积（AUC）和达峰浓度（$C_{\max}$）在一定剂量范围内近似成比例增加，稳态中位达峰时间（$T_{max}$）为1.26 - 2.53h，平均消除半衰期为19h，清除率为9.83L／h
• 食物影响：单剂量随高脂肪、高热量饮食服用时，$C_{\max}$和AUC分别为禁食状态下的2.2倍和2倍，中位$T_{max}$延迟0.5h
• 代谢途径：主要由CYP3A4代谢，少量经CYP2C8、CYP2D6和UGT1A9代谢
• 联合用药：与强效CYP3A诱导剂或质子泵抑制剂（PPI）联合用药降低暴露量，可更换药物避免增加剂量

甲磺酸贝舒地尔治疗cGVHD

临床评价

• IIa期剂量探索研究：入组54例既往接受过1 - 3线治疗患者，不同剂量耐受性良好，均达临床意义缓解，低剂量给药有效且安全
• 国际多中心关键II期研究：入组132例既往接受过2 - 5线系统性治疗失败的≥12岁患者，表现出临床意义疗效，缓解迅速，缓解持续时间长，各器官患者均有一定比例缓解，早期接受治疗可能有临床获益，可改善症状，降低糖皮质激素和CNI剂量
• 我国II期临床研究：采用200mg 1次／d治疗30例接受≥1线系统治疗患者，各亚组维持约70％的ORR，研究结果与国际多中心关键II期研究高度一致
• 针对闭塞性细支气管炎综合征（BOS）的汇总分析：纳入65例BOS患者，肺部最佳ORR达37％，尽早识别并启动治疗可改善结局，多数患者LSS肺部评分明显改善
• 真实世界研究：报道了在难治cGVHD患者中的疗效和安全性，与其他药物联用情况，联合芦可替尼治疗患者感染发生率更高

临床治疗推荐

• 权威指南推荐情况：不同权威指南对甲磺酸贝舒地尔在cGVHD治疗中有不同推荐
• 本共识专家组推荐：一线治疗应答不充分患者，尽早启用治疗，尤其是严重纤维化患者；肺部患者早期应用；高感染风险患者优先使用；血细胞低患者优先使用；给予足够观察期；不同脏器患者病情改善后激素及联合用药减量建议

甲磺酸贝舒地尔用药的安全性管理建议

用法、用量及注意事项

• 口服给药，0.2g／次，1次／d，直至cGVHD病情进展需新的系统性治疗
• 每天大致相同时间随餐服用
• 漏服勿补服额外剂量

不良反应管理

• 不良反应概述
  • 多为1 - 2级，≥3级发生率低
  • 常见不良反应：感染、乏力、恶心、腹泻、高血压、γ - 谷氨酰转移酶升高等
  • ≥3级贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症发生率＜5％
  • CMV再激活发生率低且与治疗无关
• 针对不良反应的剂量调整
  • 至少每月监测总胆红素、AST和ALT水平
  • 肝脏不良反应
    • 3级（AST或ALT为5 - 20倍ULN）或2级（胆红素为1.5 - 3倍ULN）：暂停至指标恢复0 - 1级，以推荐剂量恢复用药
    • 4级（AST或ALT超过20倍ULN）或≥3级（胆红素超过3倍ULN）：永久停药
  • 其他不良反应
    • 3级：暂停至恢复0 - 1级，以推荐剂量恢复用药
    • 4级：永久停药

特殊人群用药管理

妊娠或哺乳期女性患者用药

• 妊娠期：告知对胎儿潜在风险
• 哺乳期：治疗期间和末次给药后至少1周内停止哺乳

有生育能力的女性和男性患者用药

• 可能损害生育力，影响可逆
• 有生育能力女性治疗前核实妊娠状态
• 有生育能力女性及伴侣有生育能力的男性治疗期间和末次给药后至少1周内采取有效避孕措施

儿童患者用药

• ≥12岁：安全性和有效性确定，药代动力学与成年患者相似
• ＜12岁：安全性和有效性未确定

老年患者用药

• 与年轻患者相比，安全性和有效性无临床意义差异

肝肾功能不全患者用药

• 重度肝肾功能损害患者治疗前慎重斟酌风险和潜在获益

总结

• 甲磺酸贝舒地尔为国内外首个获批上市的选择性ROCK2抑制剂
• 具有独特作用机制和疗效，为cGVHD治疗带来新选择
• 我国临床医生用药经验将不断丰富